食管癌是一种严重危害人类健康的消化系统恶性肿瘤，全球发病率和死亡率分别排在第7和第6位。中国是食管癌高发国家，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)最为常见，发病率和死亡率分别位居第6和第5位。食管鳞癌早期症状隐匿，早诊困难，5年生存率较低。内镜筛查有助于食管鳞癌的早期诊断和治疗，但由于对专业人员的需求和昂贵的费用，不适宜大规模人群筛查。因此，开发可靠的生物标志物对于食管鳞癌的早期发现和筛查十分必要。

长链非编码RNA (lncRNA）是一种长度超过200个核苷酸的分子，在转录调控、染色质重组和转录后调控中起着重要作用。与蛋白质编码 RNA 相比，lncRNA的数量更加丰富，在肿瘤中大量表达失调。在不同癌症甚至同一癌症的不同亚型中，lncRNA的表达谱具有特异性，这为寻找特定肿瘤的生物标志物提供了更好的窗口。此外 ，lncRNA可以分泌到体液中，具有作为液体活检肿瘤生物标志物的潜力。

2023 年 6 月 26 日，中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授和温州医科大学苏建忠教授/周猛研究员团队合作在《Nature Communications》杂志在线发表了题为“The transcriptional landscape    and diagnostic potential of long non-coding RNAs in esophageal squamous cell    carcinoma”的工作，揭示了lncRNA在食管鳞癌中的表达谱和诊断潜能，开发了基于 6 个核心 lncRNA的食管鳞癌风险预测模型（MLMRPscore），其中 5 个 lncRNA在血浆液体活检中具有应用潜能，强调了 lncRNA在食管鳞癌液体活检中的重要作用。

该研究基于食管鳞癌及其癌旁配对组织的全转录组数据，描绘了 lncRNA在食管鳞癌中的异常表达图谱，并鉴定出了2103 个在食管鳞癌中显著差异表达的 lncRNA。通过基于随机森林模型的递归特征消除方法结合10 折交叉验证，并进行5 次重采样计算策略，作者筛选出 6 个稳定的核心 lncRNA，并构建了预测食管鳞癌发生的恶性风险评估模型（MLMRPscore），该模型在多中心、跨平台的队列中表现出极强的诊断效能（图 1）。

图1 研究示意图

吸烟、饮酒和性别与食管鳞癌的发病密切相关。作者在不同队列中分别分析了 MLMRPscore 与吸烟、饮酒和性别的相关性，结果表明 MLMRPscore 与是否吸烟、饮酒以及性别无相关性，是一个独立的诊断模型（图 2）。

图 2 MLMRP在是否吸烟、饮酒以及不同性别患者中的差异

为了验证 MLMRPscore 在食管鳞癌早期诊断中的作用，作者将患者分为早期（I/II）和晚期（III/IV）两组。选取早期患者数据测试模型的效能，结果表明在各个队列中 MLMRPscore 均具有极强的早期诊断效能（图 3）。

图 3 MLMRPscore 在不同队列中的早期诊断效能

为了进一步验证 lncRNA在液体活检中的应用潜能，作者采用荧光定量 PCR 技术检测来自食管鳞癌患者、食管上皮内瘤变患者和健康志愿者的血浆中 6 个 lncRNA 的表达，发现 5 个 lncRNA在血浆中的表达变化趋势与组织中的一致。5 个 lncRNA 在食管鳞癌和食管上皮内瘤变的诊断中均表现优良，并且与传统的血清学标志物相比，效能相当甚至更优效（图 4），这说明 lncRNA具有液体活检应用的潜能。

图 4 lncRNA具有液体活检应用潜能

【结论与展望】

综上所述，该研究基于配对的食管鳞癌患者肿瘤和癌旁正常组织的全转录组数据构建了lncRNA诊断模型，并在多中心跨平台队列中验证了模型的效能。此外，作者开发了cfRNA液体活检诊断生物标志物，发现与传统血清学标志物相比，5个循环lncRNA在识别食管鳞癌或食管上皮内瘤变 (EIN) 患者方面具有更高或相当的诊断效能。作者也指出，液体活检应用于临床筛查还面临一些挑战，本研究结果的应用还需要多中心更大规模的队列验证，但这一工作无疑为食管鳞癌液体活检技术的发展奠定了一些基础，对于液体活检技术应用于食管鳞癌人群筛查具有推动作用。

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