疼痛是癌症患者最沉重的症状之一，优化癌症患者生活质量的一个关键策略是有效和安全地管理他们的疼痛。阿片类镇痛药被认为是癌症疼痛管理的主要药物。其作用于中枢神经系统和周围的阿片受体，基于它们对这些受体的作用，阿片镇痛药被分类为激动剂(与阿片受体相互作用以产生最大的镇痛反应)，拮抗剂(与阿片受体结合但不产生镇痛，同时阻止其他激动剂与该受体结合)，或部分激动剂(与阿片受体结合，产生部分反应，无论给药量如何)它们在突触前和突触后水平调节疼痛通路以产生镇痛作用。2023年12月，Christina Abdel Shaheed 等人在《CA: A Cancer Journal for Clinicians》上发表了一篇题为《Opioid analgesics for nociceptive cancer pain: A comprehensive review》的综述。在本综述中，作者及团队评估了阿片类镇痛药与安慰剂、其他阿片类药物、非阿片类镇痛药和非药物治疗相比对背景癌痛（静息时持续且相对持续的疼痛）和突破性癌痛（尽管背景疼痛稳定且得到充分控制，疼痛仍会短暂加重）的疗效和毒性，探讨了阿片类镇痛药免疫调节作用的证据以及阿片类药物在癌症患者中使用的意义，同时讨论了影响阿片类药物反应变异性及其临床使用的因素。此外，本文概述了当前研究的差距，并讨论了未来研究的具体方向，提出了成人癌症疼痛管理的关键指南建议，以期优化全球癌症疼痛管理。

癌痛的患病率

癌痛的患病率各不相同，可能取决于疼痛的原发部位、疼痛类型、癌症类型和癌症分期。一项回顾性研究发现，在抗癌治疗期间及治疗后，转移性或晚期癌症患者的疼痛患病率很高，超过三分之一的受访者经历了中度至重度癌症相关疼痛。在13个欧洲国家进行的一项观察性研究中，超过40%的癌症患者患有突破性疼痛。此外，晚期癌症患者通常在疾病的各个阶段都会感到疼痛。

阿片类镇痛药治疗成人癌痛的有效性和安全性

阿片类镇痛药是治疗中度至重度癌痛的主要药物，适用于当非阿片类镇痛药不足或可能有禁忌证时治疗癌痛。根据患者反应调整更高剂量的阿片类药物适用于严重的癌症疼痛。

世界卫生组织（WHO）用于治疗癌痛的基本药物清单包括吗啡、美沙酮和芬太尼贴剂。口服吗啡是最常用于成人中度至重度癌痛的阿片类药物，羟考酮、氢吗啡酮或美沙酮的速释或缓释口服制剂被推荐作为口服吗啡的替代品。透皮芬太尼和丁丙诺啡制剂推荐用于接受阿片类药物治疗后病情稳定的患者。表1提供了临床实践指南建议摘要。

 

阿片类药物与安慰剂治疗背景癌痛

塔芬托尔缓释剂（维持剂量100 - 250mg，每天两次，持续4周）对慢性、恶性肿瘤相关疼痛有益。可待因单剂量或短疗程口服给药，持续数天，可能对轻度至重度、慢性或晚期癌痛有益。吗啡、丁丙诺啡、曲马多、芬太尼、可待因60mg加对乙酰氨基酚600mg，和可待因13mg加布洛芬200mg对中度至重度躯体、内脏或混合性癌痛和慢性癌痛的疗效尚无定论。作者没有发现任何关于羟考酮、美沙酮或氢吗啡酮治疗癌痛的安慰剂对照试验，且所有的研究都涉及非常短的随访时间，通常只有几个小时。因此，这些发现在癌症疼痛管理中的适用性是有限的。

该领域最大的安慰剂对照试验评估了塔芬托尔对496例慢性、恶性肿瘤相关疼痛患者的治疗效果，结果表明，对塔芬托尔治疗有反应的患者是安慰剂的两倍（OR, 2.02; 95% CI, 1.12–3.65; p = 0.02）。

各种阿片类药物对背景癌痛的疗效比较

吗啡

从2022年的临床实践指南和2021年的Cochrane综述中，共确定了84项吗啡治疗背景性癌痛的随机对照试验。试验比较了不同的口服吗啡制剂、吗啡的不同剂量、口服吗啡与静脉、直肠或其他途径给药吗啡的比较、吗啡在不同时间点给予，或吗啡与其他阿片类镇痛药的比较。吗啡被证明具有与其他阿片类药物相似的功效。比较不同剂量的研究，包括高剂量（每天100毫微克）和低剂量（每天≤100毫微克），在镇痛效果上没有显著差异。在改良吗啡制剂和速释吗啡制剂之间，疼痛缓解也没有差异。常见的毒性相似，包括便秘、嗜睡、恶心、口干和呕吐。然而，证据的整体质量较差，大多数研究纳入的参与者少于100人。此外，由于试验之间存在较大的异质性，通常无法进行荟萃分析。

氢吗啡酮

从2021和2022年的Cochrane综述中确定了氢吗啡酮的8项头对头试验。大多数研究采用非劣效性设计，并将氢吗啡酮与吗啡或羟考酮在癌痛患者中进行比较。而一项涉及174人的开放标签试验，将口服氢吗啡酮与透皮芬太尼或丁丙诺啡进行比较，没有报告疼痛结局的差异。

羟考酮（包括与纳洛酮联合使用）

从2022年的Cochrane评价中确定了42项头对头试验评估羟考酮治疗癌症疼痛。控释和速释羟考酮在疼痛缓解方面没有差异。两种制剂之间的毒性也没有统计学上的显著差异。有7项研究报告，与控释羟考酮相比，控释吗啡可能导致更低的疼痛强度。尽管数据非常有限，但羟考酮与以下阿片类药物在疼痛缓解方面似乎没有差异：氢吗啡酮、羟吗啡酮、塔芬托尔、芬太尼透皮剂、透皮丁丙诺啡或静脉注射羟考酮与静脉注射吗啡。

芬太尼

头对头试验未证明芬太尼与其他阿片类药物之间存在差异，尽管2018年Cochrane评价报告称，使用芬太尼透皮注射剂的参与者比口服吗啡的参与者更少。

2次试验表明芬太尼比对乙酰氨基酚和可待因的组合对骨转移患者更有效，包括一项试验的460人表明，与联合阿片类药物相比，芬太尼的毒性更少。

塔芬托尔

有两项关于塔芬托尔治疗癌痛的头对头试验从2022年指南中确定。一项试用涉及236名患有慢性、恶性、肿瘤相关疼痛的人，未显示塔芬托尔缓释片25-200 mg和羟考酮控释片5-40 mg每天两次给药在疼痛缓解方面存在差异。日本一项针对100名中重度、慢性、恶性疼痛患者的试验发现，与口服吗啡20-140 mg相比，每天100 - 500 mg的塔芬托尔治疗在第1周维持疼痛控制的患者较少（分别为84%和98%）。

可待因

从2018年的Cochrane综述中确定评估了可待因或可待因与另一种阿片类药物相比的不同强度。头对头试验显示，在内脏或躯体癌疼痛患者中，150mg可待因加对乙酰氨基酚2500mg/天与曲马多200mg或氢可酮25mg加对乙酰氨基酚2500mg/天的组合在疼痛缓解方面没有差异。

曲马多

从2022年的Cochrane综述以及2022年指南中确定了40至240例曲马多（大多数情况下口服给药）治疗癌痛的样本量。由于试验之间的巨大异质性，无法合并结果。

美沙酮

2022年指南评估美沙酮对伤害性、躯体性、恶性或晚期癌痛的疗效。一项研究主要评估神经性癌痛，另一项评估了辐射引起的疼痛。因此，两者都被排除在外。口服或肌肉注射美沙酮与口服或肌肉注射吗啡一样有效。美沙酮的毒性特征与吗啡和芬太尼相似。不同美沙酮给药方案在疼痛缓解方面没有差异。

丁丙诺啡

从2018年Cochrane综述以及2022年指南中将丁丙诺啡与吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、喷他佐辛或曲马多在患有慢性、晚期和通常是恶性癌症疼痛的人中进行比较。一般来说，丁丙诺啡与吗啡、曲马多、芬太尼或氢吗啡酮之间通过任何途径给药在疼痛缓解方面没有显著差异。丁丙诺啡似乎比喷他佐辛更能缓解疼痛。阿片类镇痛药之间的毒性相当。

阿片类药物与其他镇痛药治疗背景癌痛的比较

对乙酰氨基酚/对乙酰氨基酚 vs 阿片类药物或作为辅助治疗

2017年Cochrane综述得出结论，没有高质量的证据支持同时使用阿片类药物和对乙酰氨基酚治疗癌痛。三项研究比较了阿片类药物加对乙酰氨基酚与单独使用相同剂量的阿片类药物，两组之间的平均疼痛强度没有差异。

2018年的一项综述报告了6项安慰剂对照试验（n = 220；样本大小从20到50），比较阿片类药物加对乙酰氨基酚与阿片类药物加安慰剂。除一项试验外，所有试验都评估了多剂量对乙酰氨基酚（治疗期为1至7天）。单剂量试验纳入了20名因转移性癌症（主要是骨）而出现中度至重度疼痛的患者。它评估了对乙酰氨基酚650 mg加入布托啡诺4mg，并报道了对乙酰氨基酚加布托啡诺4mg比单独对乙酰氨基酚更能缓解疼痛。

在四项试验中，口服（n = 3）或静脉注射（n = 1）对乙酰氨基酚（每天750-1000mg或每天最多四次），并与吗啡、美沙酮或WHO III期强阿片类药物联合使用，与单独使用阿片类药物相比，没有统计学上显著的疼痛缓解效果。一项涉及34名参与者的试验结果与之相互矛盾，与单独使用强阿片类药物相比，使用口头数字量表将对乙酰氨基酚1000 mg添加到强阿片类药物中表现出更好的疼痛缓解效果。

这些试验存在相当大的异质性，鉴于这些研究的样本量小以及方案、结局测量和纳入标准的异质性，对乙酰氨基酚加入阿片类镇痛药对癌痛的效果尚无定论。

NSAIDs vs 阿片类药物或作为辅助治疗

2019年系统评价确定了7项试验，比较非甾体抗炎药与阿片类镇痛药治疗伤害性癌痛。这些试验中只有一项是在过去2年中发表的，由于异质性，无法进行荟萃分析。一项研究专门评估了转移性神经痛，因此被排除在外。一项比较口服酮洛芬与肠外给药吗啡的研究由于研究入组率低而提前终止。

研究的结果表明，非甾体抗炎药对于中度至重度内脏、骨骼或躯体癌疼痛的患者，可能与芬太尼、吗啡和喷他佐辛等阿片类镇痛药相似或更有效（表3）。然而，由于许多研究规模较小，因此需要来自强有力的临床试验的验证证据。

5次试验比较了NSAID与NSAID加阿片类镇痛药，得出了不同的结果。其中两项研究没有评估相等的对照剂，因此无法确定阿片类药物添加到非甾体抗炎药中的协同作用。

2018年的一项审查确定了另外6项试验，评估在WHO III期阿片类镇痛药中加入NSAID。其中3次试验报告称，与美沙酮2.5-5 mg或羟考酮5 mg加对乙酰氨基酚325 mg的组合或联合阿片类药物方案与单独使用阿片类药物方案相比，在中度至重度慢性癌症疼痛患者中，添加布洛芬的疼痛缓解效果更高。2次试验每项研究包括26名骨痛患者，发现在阿片类药物中加入三水杨酸胆碱镁1500 mg或氟比洛芬（未定义剂量）时没有差异。有试验发现与安慰剂相比，在严重癌痛患者的吗啡中加入双氯芬酸50mg栓剂，每天3次，减少了吗啡的消耗。

抗抑郁药与阿片类药物或作为辅助治疗

日本姑息医学会2022年临床指南有条件地推荐使用度洛西汀、阿米替林、丙咪嗪和氟伏沙明治疗癌痛。该指南报告了9项抗抑郁药治疗癌症疼痛的试验。2项试验报告了非神经性癌症疼痛，1项试验比较了抗抑郁药与阿片类镇痛药，其余3项试验评估了除阿片类镇痛药外的抗抑郁药。没有证据指导度洛西汀在非神经性癌痛患者中的使用。

对于中度至重度慢性癌痛患者，丙咪嗪10或25mg，每日3次，可能与双氯芬酸50mg和可待因40mg，每日4次联合用药一样有效。一项对184名主要患有伤害性躯体或内脏癌性疼痛的患者进行的三臂试验发现，两组之间的疼痛缓解（视觉模拟量表）没有显著差异。

在伴有或不伴有共病性抑郁的中度至重度恶性肿瘤相关疼痛患者中，有初步证据表明，与单独使用阿片类药物相比，添加阿米替林或氟伏沙明可能提供更大的疼痛缓解，并减少阿片类药物的日常消耗。氟伏沙明从每日50mg开始，增加到每日剂量低于150mg，每日2次，与羟考酮缓释片联合使用，与羟考酮单独使用相比，在中度或严重疼痛患者中减轻疼痛更有效。氟伏沙明的加入也减少了重度疼痛患者每日羟考酮的摄入量及毒性发生率。此外，与羟考酮控释片10 mg（每日两次）相比，更多的人在夜间口服阿米替林12.5 mg（在4周内增加到每晚25 mg）时体验到疼痛缓解。

抗惊厥药与阿片类药物或作为辅助治疗

2018年Cochrane综述确定了一项三臂试验，比较丁丙诺啡0.2 mg舌下片剂，舌下含服丁丙诺啡0.1 mg加口服苯妥英50 mg，和口服苯妥英100 mg，每天两次，持续1个月，发现组间疼痛缓解没有统计学意义差异。

2022年指南确定了8项RCT评估抗惊厥药与强效阿片类药物联合治疗癌症疼痛。4项研究明确报告了神经性癌症疼痛。在其余4项研究中，2项研究评估了普瑞巴林在晚期癌痛患者中的作用或癌症引起的骨痛，1项评估了加巴喷丁，1项研究评估了苯妥英钠。

关于普瑞巴林的使用存在相互矛盾的证据，一项试验涉及70名晚期癌症患者显示普瑞巴林与单独使用吗啡相比，没有导致疼痛的改善。

相反，一项针对152名患有癌症引起的骨痛的成年人的研究评估了灵活剂量的普瑞巴林或安慰剂作为稳定阿片类镇痛治疗的附加治疗。与安慰剂相比，普瑞巴林组的平均疼痛评分有所改善。

大麻素与阿片类药物或作为辅助疗法

2023年的一项审查包括14项大麻素治疗癌症疼痛的安慰剂对照试验。其中3项试验比较了Δ9‐四氢大麻酚（THC）或合成含氮的苯并吡喃衍生物与可待因50-100mg（单剂量），5项试验评估了萘比昔莫作为阿片类药物的附加治疗是否有效。结论是，口腔粘膜萘比克莫和THC不能有效缓解阿片类药物治疗难治的中度至重度癌痛。目前尚不清楚大麻素在疗效和毒性方面与其他阿片类镇痛药的比较。

阿片类药物治疗突破性癌症疼痛

针对突破性癌痛的安慰剂对照试验

2022年指南确定了14项安慰剂对照试验通过舌下含服、鼻内、口腔或口服经粘膜（喷雾）途径给药的芬太尼。

研究表明，在所有给药途径中，芬太尼在突破性癌症疼痛方面优于安慰剂。在一项研究中，芬太尼还减少了对急救药物的需求。有时缓解疼痛的效果很小，但毒性包括中枢神经系统影响很常见（表4）。

阿片类药物治疗突破性癌症疼痛的头对头试验

2022年的一项指南报告了23项阿片类药物治疗突破性癌痛的试验，其中9项涉及头对头比较。芬太尼通过口腔给药，经口粘膜，或鼻内途径被确定为比口服吗啡更有效。

大多数试验比较了舌下、口腔、鼻内或经粘膜芬太尼与吗啡（静脉内、口服或皮下注射）。一些试验比较了不同剂量的芬太尼或通过不同途径给药的芬太尼，在一项涉及196人的试验中，发现芬太尼鼻喷雾剂比口服经粘膜芬太尼更有效地缓解疼痛，并且具有相似的毒性特征。

阿片类药物和非药物治疗

2022年10项评估了心理或其他非药物治疗癌症疼痛的研究报告了基于正念的认知疗法、引导意象和渐进式肌肉放松的潜在益处，但缺乏关于音乐疗法、简短认知行为策略和瑜伽的证据。没有一项研究将干预与阿片类药物治疗进行比较。

阿片类药物轮换治疗不受控制的癌症疼痛

已公布的曲马多等效镇痛转换因子存在显著差异，这似乎是各国特有的。曲马多的转换因子在英国等国家为0.1口服吗啡mg当量，在美国、澳大利亚和新西兰为0.2吗啡mg当量。当涉及阿片类药物轮换或转换时，这种差异可能转化为巨大且具有临床意义的差异，特别是在涉及高剂量的情况下。此外，没有证据表明这些差异是药物基因组学或种族考虑的结果。鉴于缺乏严格的试验证据证明阿片类药物对癌症疼痛的剂量依赖性作用，建议首先考虑改用较低剂量的吗啡或曲马多。

器官功能障碍患者的阿片类药物剂量注意事项

评估阿片类镇痛药治疗癌痛的研究通常排除肝肾功能不全的人。因此，建议的剂量减少对这些人群的影响尚不清楚。尽管缺乏RCT，但对于肾功能或肝功能受损的患者，阿片类药物的剂量存在重要的考虑因素。

阿片类镇痛药用于癌痛时的毒性

阿片类药物诱发的便秘

临床实践指南推荐使用渗透性泻药和促结肠泻药作为癌痛患者阿片类药物引起的便秘（OIC）的一线治疗。指南还可能建议增加膳食纤维、液体摄入量和运动作为OIC的一线策略。然而，这些策略单独使用或联合使用，并不能解决OIC的潜在机制，这引发了人们对它们可能与OIC疗效有限有关的担忧。

泻药

泻药被推荐作为癌症患者预防和治疗OIC的一线疗法。然而，缺乏评估泻药在癌症和OIC患者中使用的临床试验证据。2019年审查的结果报道了OIC中泻药疗效的有限证据，目前的证据相互矛盾。本综述确定了两项随机试验，尽管这两项试验都是涉及不到100名志愿者的小型试验，并且都是在绝症患者中进行的。证据基础太弱，无法就癌症和OIC患者使用泻药做出明确的结论或建议。

外周μ阿片受体拮抗剂

外周μ阿片受体拮抗剂（PAMORA或MOA），例如纳地美定和纳洛酮（单独或与羟考酮联合使用）和皮下注射甲基纳曲酮推荐用于其他治疗难治性OIC。一项系统评价评估了10项MOA试验。其中5项试验评估了纳地美定或纳洛酮联合羟考酮在任何疾病阶段的癌症患者中的作用。其他5项单独评估甲基纳曲酮或纳洛酮的试验是在临终关怀或晚期癌症患者中进行的。

总之，口服纳地美定可能有助于癌症疼痛患者的排便。单次皮下注射甲基纳曲酮可能有助于晚期或晚期癌症患者的排便。使用口服纳洛酮（单独或与羟考酮联合使用）缓解癌症患者便秘的证据尚不确定（表7）。

纳洛昔醇

纳洛昔醇是阿片类拮抗剂纳洛酮的聚乙二醇化衍生物，被认为可以减轻吗啡的胃蠕动作用，而不会干扰其镇痛作用。观察性研究已证明纳洛昔醇12.5-25 mg每日一次对OIC相关生活质量、排便和便秘相关症状有临床重要改善。该药物被欧盟批准用于一线泻药治疗难治性OIC。

膳食纤维

评估膳食纤维对改善癌痛患者OIC症状的影响的证据有限。目前的大部分建议都是从对非癌症人群功能性便秘的研究中推断出来的。

关于癌症患者和OIC患者摄入额外纤维，不鼓励增加纤维摄入量，因为OIC存在蠕动减少、胃排空延迟和肠道转运时间延长导致肠梗阻的风险。此外，膳食纤维增加的一个已知后果包括产生气体，这可能导致癌症和OIC患者腹部不适和胀气增加。

阿片类药物诱发的恶心和呕吐

关于常见止吐药（甲氧氯普胺、昂丹司琼和丙氯拉嗪）对阿片类药物引起的恶心和呕吐的癌症患者的疗效和危害的证据也缺乏。在一项包含120名癌症患者的安慰剂对照试验中，丙氯拉嗪5mg，每天3次，持续长达5天（从阿片类药物治疗开始时开始）未显示降低恶心和呕吐的发生率，但与嗜睡风险增加相关。另一次试验（n = 92）比较昂丹司琼24 mg每日一次与甲氧氯普胺10 mg每日3次或安慰剂，由于招募问题而提前终止。尽管与安慰剂相比，止吐药在数值上有益处，但这些结果未达到统计学意义。

阿片类药物诱导的镇静

三项安慰剂对照试验表明哌醋甲酯可以缓解阿片类药物诱导的镇静和疲劳或改善癌症患者的认知功能。然而，这些发现需要在稳健的临床试验中得到验证。

阿片类药物诱发的呼吸抑制

阿片类拮抗剂，包括纳洛酮或纳曲酮，可以逆转阿片类镇痛药对危及生命的呼吸抑制作用。纳洛酮是逆转阿片类药物引起的呼吸抑制的首选。如果开始使用纳洛酮，应仔细监测，对于剧烈疼痛的患者，应尽可能避免完全逆转。

常见阿片类镇痛药的免疫调节作用

2022年的一项包括临床前研究的综述表明，吗啡、芬太尼、美沙酮和丁丙诺啡可以抑制先天免疫系统的关键细胞。在一项对80名接受直肠癌根治性切除术的人进行的随机研究中，羟考酮和吗啡均抑制了T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞，尽管吗啡的效果更为明显。

吗啡、羟考酮和芬太尼被证明会增加癌症患者对感染的易感性。一项针对642名晚期癌症患者的回顾性队列研究显示，无论使用何种阿片类药物，每日口服吗啡mg当量每增加10mg，感染发生率就会增加约2%。

根据有限的研究，曲马多对人类免疫系统的影响可能不太明显。在接受手术的癌症患者中比较吗啡与曲马多的研究表明，曲马多导致手术抑制的免疫参数更快和完全恢复，而吗啡导致免疫功能长期降低。然而，一项针对60名接受根治性乳房切除术的女性的RCT显示，曲马多100 mg和静脉注射吗啡5 mg时，外周T淋巴细胞和自然杀伤细胞减少，尽管临床意义尚不清楚。

临床前研究表明，阿片类镇痛药与癌症进展或转移之间可能存在关联（图1）；目前尚不清楚阿片类药物是否会影响人类的癌症结果。然而，对于肺癌，研究结果似乎更加一致。使用阿片类镇痛药降低肺癌患者的无进展生存期。

成人实体瘤（主要是非小细胞肺癌）的回顾性队列研究表明，阿片类药物可能会对免疫检查点抑制剂的疗效产生负面影响。在总生存期、治疗失败时间和无进展生存期方面确定呈负相关。较高剂量的阿片类镇痛药也与较差的结果相关。

阿片类药物耐药的风险因素

阿片类药物耐药是指治疗剂量的阿片类镇痛药未能获得足够的疼痛缓解。癌症患者阿片类药物耐药的危险因素，包括年轻、神经性疼痛和碱性磷酸酶（ALP）活性低。然而，年轻的癌症患者更有可能获得阿片类药物处方，而且剂量更高。在一项对2007年至2013年间诊断为非转移性癌症的16,072名医疗保险受助者进行的队列研究中，四分之三的66岁及以上的人服用了阿片类药物处方，但总体而言，年龄较小，疾病阶段较高，生活在高度贫困地区，既往阿片类药物使用史是与阿片类药物处方发生率较高相关的因素。

血清中较低的ALP活性与癌症疼痛患者的阿片类药物耐药性有关。据报道，内源性阿片类药物可降低ALP的活性。因此，内源性阿片类药物浓度高的人可能对服用阿片类药物反应不佳。然而，ALP在晚期疾病中升高，尤其是骨转移，并且可能是该人群混杂偏倚的可能来源。

药物基因组学和阿片类药物治疗

遗传学可以影响阿片类药物治疗的治疗结果。高度相关的是高度多态性基因细胞色素P450 2D6（CYP2D6），因为常见的阿片类药物，包括可待因、曲马多、氢可酮、羟考酮和美沙酮，在一定程度上被CYP2D6代谢。

2021年指南描述了如何使用CYP2D6基因型检测结果来优化可待因和曲马多的阿片类药物治疗。然而，关于CYP2D6遗传变异和氢可酮、羟考酮和美沙酮或OPRM1和COMT基因型影响的数据很少，无法指导临床决策，尤其是在癌症疼痛管理的情况下。

另一个基因KCNJ6，迄今为止尚未显示对阿片类药物治疗的治疗结果有显著影响。一项涉及50名患有晚期癌痛的澳大利亚成年人的小型非对照研究表明，基因KCNJ6 rs2070995的多态性对美沙酮治疗没有影响。研究表明，在患有晚期癌症的欧洲成年人中，该基因的多态性对阿片类药物治疗没有影响。

 

述评

阿片类药物在中重度癌痛管理中占据核心地位，尤其是对于非阿片类药物疗效不足或存在禁忌证的患者。吗啡、羟考酮、氢吗啡酮等速释和缓释制剂被广泛推荐用于背景癌痛的控制，而芬太尼透皮制剂和丁丙诺啡则适用于病情稳定的患者。尽管多种阿片类药物在临床实践中被广泛应用，但现有证据显示，不同药物之间的疗效差异并不显著，提示临床选择时应更多考虑个体化需求、药物可及性及患者耐受性。

阿片类药物的不良反应管理是临床实践中的重要环节。便秘是最常见的不良反应，临床指南推荐渗透性泻药和促结肠泻药作为一线治疗，但现有证据对泻药在癌症患者中的疗效支持有限。外周μ阿片受体拮抗剂（如纳洛昔醇）在一线泻药治疗难治性OIC中显示出一定疗效。此外，阿片类药物可能引起恶心、呕吐、镇静和呼吸抑制等不良反应，尽管一些药物（如丙氯拉嗪、昂丹司琼）在缓解恶心和呕吐方面有一定效果，但证据仍显不足。对于呼吸抑制，阿片类拮抗剂（如纳洛酮）是逆转的首选。

药物基因组学对阿片类药物治疗的影响也值得关注。CYP2D6基因多态性对可待因、曲马多等药物的代谢有显著影响，基因检测有助于优化治疗方案。然而，对于其他阿片类药物（如氢可酮、羟考酮和美沙酮）以及OPRM1和COMT基因型的影响，现有数据尚不足以指导临床决策。

未来研究应聚焦于更明确定义和同质的人群，以提高研究结果的可比性和临床适用性。同时，需加强对非药物治疗和联合镇痛治疗的研究，探索更安全有效的癌痛管理策略。阿片类药物对免疫功能的影响是一个值得关注的领域，尤其是其与癌症进展和治疗效果的潜在关联。曲马多在免疫抑制方面的优势值得进一步验证。

综上所述，尽管阿片类药物在缓解癌痛方面具有不可替代的作用，但其疗效和安全性仍存在诸多悬而未决的问题。未来的研究应更加注重个体化治疗、药物基因组学的应用以及非药物治疗的探索，以期为癌症患者提供更精准、更安全的疼痛管理方案。

参考文献：

Abdel Shaheed C, Hayes C, Maher CG, et al. Opioid analgesics for nociceptive cancer pain: Acomprehensive review. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):286-313. doi:10.3322/caac.21823