阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，严重损害患者认知功能。虽然尚不清楚确切病因，但β-淀粉样蛋白肽错误折叠和tau蛋白异常聚集是其病理进展的关键。近期研究发现泛素特异性蛋白酶11（USP11）是tau去泛素化的关键调节因子，加剧了tau聚集和AD恶化。因此，阻断USP11活性或降低USP11蛋白水平来抑制USP11功能，可能是治疗AD的有效策略。

2024年10月11日，贵州医科大学/杭州城市大学谭俊、大连医科大学李崧共同通讯在EMBO Molecular Medicine 在线发表题为“Targeting USP11 regulation by a novel lithium-organic coordination compound improves neuropathologies and cognitive functions in Alzheimer transgenic mice”的研究论文。该研究引入了一种独特的异丁酸锂-L-脯氨酸配位化合物IsoLiPro，有效降低了USP11蛋白水平并增强tau泛素化。

此外，长期口服IsoLiPro可显著降低AD转基因小鼠的总磷酸化tau水平，显著减少β-淀粉样蛋白沉积和突触损伤，改善这些动物模型的认知功能。结果表明，IsoLiPro是一种新型小分子USP11抑制剂，可以有效缓解AD病变并改善认知功能，有望成为潜在的AD多靶点治疗药物。

阿尔茨海默病（AD）是年龄相关性痴呆的主要表型形式，使得全球老龄化人口健康面临巨大挑战。AD的病理特征是老年斑和神经原纤维缠结，分别由大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白形成，导致进行性突触和神经元丢失，最终导致认知退化和痴呆。目前，超过670万65岁以上的美国人受到AD的影响，预计2060年这一数字将上升到1380万。FDA已经批准了几种治疗AD的药物，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀）和N-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂（memantine）主要缓解疾病症状，但不会抑制或逆转疾病进展。过去的几十年中， AD的治疗药物主要在Aβ靶向上发挥作用，但靶向疗法的临床效果往往较差。最近批准的靶向Aβ的单克隆抗体（Aduhelm和Lecanemab）也因其有限的临床疗效和副作用问题而受到审查。

对于AD病理生理学的研究重点已转向靶向病理性tau蛋白，这是AD神经病理学的另一个关键因素。与老年斑相比，病理性tau蛋白与突触丧失和认知能力下降的相关性更强。近期，通一系列针对病理性tau蛋白的疗法不断出现：过反义寡核苷酸和小干扰RNA减少tau的产生，使用小分子抑制剂调节tau的翻译后修饰（PTM），通过各种抗聚集剂抑制tau聚集，通过靶向嵌合体的蛋白水解等策略增强tau降解，以及通过免疫疗法直接清除细胞外tau蛋白……说明科学家对于tau病理学在AD中的作用机制日渐加深，设计了各种干预措施来减轻其影响。

图1 新型锂有机配位化合物靶向 USP11改善阿尔茨海默病转基因小鼠的神经病理学和认知功能（摘自EMBO Molecular Medicine ）

磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化等PTM，对于调节tau聚集和清除至关重要。其中，泛素化是去泛素化酶（DUB）最普遍的可逆过程之一，通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体途径（ALP）调控tau蛋白。人类基因组中编码了大约100个DUB，其中泛素特异性蛋白酶（USP）是最大的亚组。目前，已经确定几个USPs成员，如USP9、USP10、USP11和USP25，通过靶向tau或Aβ前体蛋白（APP）加剧AD恶化。值得注意的是，USP11是一种位于X染色体上的DUB，由于其在女性对AD的易感性中的重要作用引发了关注。USP11调节tau蛋白的去泛素化，从而影响tau聚集并加剧AD病理学，凸显了靶向USP11作为AD潜在疗法的重要性。

无论是阻断酶活性还是降低蛋白质水平，DUB的高度保守结构和广泛细胞功能阻碍了特异性USP11靶标抑制剂的开发。米托蒽醌（MTX）是唯一一种被FDA批准，用于抗癌治疗的USP11抑制剂，但会产生严重的副作用。为克服上述挑战，该研究合成了一种由异丁酸锂和l-脯氨酸的配位盐组成的新型USP11抑制剂IsoLiPro。IsoLiPro显著降低了USP11蛋白水平并抑制了USP11介导的底物去泛素化。体外和体内实验结果表明，IsoLiPro治疗后USP11水平降低促进了tau蛋白的泛素化和随后的降解。在转基因AD小鼠模型中，长期口服IsoLiPro可显著降低大脑中总tau和磷酸化tau的水平，从而减轻tau病理和突触丢失。长期IsoLiPro治疗还减少了Aβ斑块沉积，并改善了AD模型小鼠的认知能力。该研究证实了USP11靶向疗法在AD治疗中的应用前景，验证了IsoLiPro作为一种新型口服活性小分子USP11抑制剂的潜力，为AD提供了一种有效的治疗方法。

参考消息：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00146-7