外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组侵袭性强、预后差的异质性疾病。标准CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗是PTCL一线治疗中应用较广泛的方案。在既往研究中，数款不同的靶向药物联合CHOP（CHOPX）治疗PTCL的安全性和有效性已被证实，而PTCL有许多不同突变亚型，比如TP53、TET2、KMT2D、CREBBP/EP300突变等，目前还缺乏这些联合治疗方案在特定基因突变患者中的疗效证据。

近日，The Lancet Regional Health–Western Pacific发表的一项中国研究结果表明，针对不同基因突变的患者，选择对应靶向疗法联合CHOP作为PTCL的一线治疗方案显示出较好的疗效和安全性。与标准CHOP相比，CHOPX治疗具有更高的完全缓解率和更长的无进展生存期。该研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授联合团队开展。

截图来源：The Lancet Regional Health–Western Pacific

这是一项开放标签、多中心、非随机、外部对照的2期临床试验（代号GUIDANCE-03），在中国7个医学中心进行，在初诊PTCL患者中，比较基于特定基因突变选择靶向药物联合CHOP（CHOPX）与单用CHOP的疗效和安全性。

研究共纳入了96例新诊断的PTCL患者（≥18岁，中位年龄63岁），CHOPX组和CHOP组各有48例。基因测序结果显示93名（96.9%）患者携带基因突变。CHOPX组患者在第1个治疗周期接受标准的CHOP治疗。从第2个周期开始，根据患者的特定基因突变情况，加用靶向药物：地西他滨（针对TP53突变）、阿扎胞苷（针对TET2/KMT2D突变）、西达本胺（针对CREBBP/EP300突变）、来那度胺（针对以上突变之外的患者），共接受6个周期的治疗。CHOP组患者接受6个周期的CHOP治疗。

研究主要终点是治疗结束时的完全缓解率（CRR）。次要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。分析结果显示：

在治疗结束时，CHOPX组的CRR优于CHOP组。与CHOP组相比，CHOPX组患者的CRR提升约30%（64.6% vs 33.3%，OR 0.27,95% CI 0.12-0.64；P=0.004），达到了研究的主要终点。

从次要终点来看，CHOPX组的ORR优于CHOP组（66.7% vs 52.1%）。

在中位时间为24.3个月的随访期间，CHOPX组的中位PFS显著长于CHOP组（25.5个月 vs 9.0个月；HR 0.57，95% CI 0.34-0.98；P = 0.041），疾病进展或死亡风险降低43%。两组对应的2年PFS率分别为53.2%（95% CI 38.7-67.7）和28.0%（95% CI 13.6-42.3）。

▲基于治疗组的生存曲线（A）无进展生存期和（B）总生存期（图片来源：参考资料[1]）

从OS来看，CHOPX组尚未达到中位OS，CHOP组的中位OS为30.9个月。CHOPX组显示出OS延长的获益趋势，但目前的统计结果并不显著（HR 0.55，95% CI 0.28-1.10；P=0.088）。两组对应的2年OS率分别为68.0%和60.8%。

在安全性方面，中性粒细胞减少症是CHOPX组和CHOP组中最常见的不良事件（CHOPX组为82%，CHOP组为73%）。CHOPX组和CHOP组最常见的3-4级血液学不良事件均为中性粒细胞减少症，最常见的3-4级非血液学不良事件均为感染。其中，CHOPX组有65%（31例）的患者报告了中性粒细胞减少症，但并未有患者出现长期（>14天）中性粒细胞减少症或靶向药物剂量调整的情况，出现感染的患者比例为10%（5例）。而CHOP组这两个比例分别为52%（25例）和4%（2例）。

综上所述，研究结果表明，不同靶向药物联合CHOP显示出良好的疗效和安全性。这些发现为CHOPX用于不同基因突变PTCL患者的一线治疗提供了初步证据，支持生物标志物驱动的治疗策略是可行的，值得未来进一步探索。

参考资料

[1] Ming-Ci Cai, et al., (2024). Targeted agents plus CHOP compared with CHOP as the first-line treatment for newly diagnosed patients with peripheral T-cell lymphoma (GUIDANCE-03): an open-label, multicentre phase 2 clinical trial. Lancet Regional Health–Western Pacific. DOI:https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2024.101160.