导读

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发肺癌病例近80万例，因肺癌死亡高达60余万例，其中约80%为非小细胞肺癌（NSCLC）。对于可手术的早期NSCLC，标准治疗模式为根治性手术，而SABR对于IA期（＜3cm）患者已经可实现与可手术相似的总生存率，且毒性显著降低；对于不可手术或拒绝手术的患者，SABR为标准治疗模式，2年局部控制率为80%-97%。尽管SABR后照射野的可以得到满意的局部控制率，但仍有较高的照射野外的复发率（5年11-13%）或远处转移率（5年11-20%），同时联合化疗并未显著改善患者的RFS和OS。

目前的研究表明放射治疗和免疫治疗可能具有协同效应，特别是以高BED（≥100Gy）低分割次数（1~10f）给予时。SABR可能通过促进肿瘤相关抗原的释放、增加PD-L1的表达、激活肿瘤特异性T淋巴细胞以增强局部抗肿瘤效应以及更好地消除微转移灶，将肿瘤本身转化为原位疫苗。

研究设计：本研究是一个开放标签，随机II临床试验，在MD安德森综合网络内的美国德克萨斯州的三家不同医院进行。主要入组标准：年龄≥18岁、ECOG评分0-2，不能或不愿接受手术的早期NSCLC患者[AJCC 8th，IA-IB期（≤4cm，N 0 M0）、IIA期（≤5cm，N 0 M0）或IIB期（>5cm且≤7cm，N 0 M0）]或孤立复发患者（≤7cm）。治疗方案：I-SABR组：Nivo首剂480mg与SABR同步或放疗后36h内，此后240mg q2w，7cycle；SABR处方剂量为50Gy-80Gy（满足剂量体积限制）。主要观察指标：4年EFS，EFS事件定义为：疾病复发、远处转移、第二原发性肺癌或死亡。随访：前2年每3个月一次CT/PET-CT，3-5年每6个月一次CT/PET-CT，之后每年一次；

结果：I-SABR组4年EFS为77%，SABR组4年EFS为53%。从I-SABR治疗中显著获益的主要是原发肿瘤≤2cm及初治的患者，且I-SABR组15例PD-L1阳性患者中无一复发，但PD-L1阴性患者也有显著EFS获益（HR=0.27）。即使PD-L1表达小于1%的患者也能从I-SABR中获益。并且似乎获益更多，而作者在这里的解释是SABR可诱导某些人群中的PD-L1表达，从而使PD-1抗体+SABR联合治疗促进某些PD-L1原本阴性的患者获益。

安全性方面，I-SABR组有10例（15%）患者报告3级不良事件，均与免疫治疗有关，但患者均能从不良事件中恢复，减停免疫治疗的比例也较低，SABR组治疗则整体安全。而免疫治疗与放疗联合使用时，常常被顾虑的肺炎副反应发生率并未显著升高，I-SABR组仅报告2例可能与治疗有关的2级肺炎。

结论：相对于既往的Impower010、Keynote-091、CheckMate 816和PACIFIC 等临床试验，I-SABR方案取得优异的EFS结果的可能因素为：① 由SABR产生的强烈免疫刺激；② 相对于常规放疗，SABR可以最大限度地减少淋巴细胞减少；③ 照射较小的靶区范围，尤其是避免照射淋巴结，避免了淋巴细胞的损失；④ SABR与ICIs的同步给药。对于初治的早期或孤立的实质复发性淋巴结阴性NSCLC患者，I-SABR显著改善了无事件生存期，可能是此类患者的治疗选择之一（Lancet. 2023 Jul 18;S0140-6736(23)01384-3. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01384-3）。

背景

1、肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发肺癌病例近80万例，因肺癌死亡高达60余万例，其中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）；

2、对于可手术的早期NSCLC，标准治疗模式为根治性手术，而SABR对于IA期（＜3cm）患者已经可实现与可手术相似的总生存率，且毒性显著降低；对于不可手术或拒绝手术的患者，SABR为标准治疗模式，2年局部控制率为80%-97%；

3、尽管SABR后照射野的可以得到满意的局部控制率，但仍有较高的照射野外的复发（5年11-13%）或远处（5年11-20%）转移，同时联合化疗并未显著改善RFS和OS；

• SABR：高生物效应剂量BED（≥100Gy）低分割次数（1~10f）

• 4R（肿瘤细胞再修复、肿瘤细胞再氧合、肿瘤细胞再群体化、肿瘤细胞周期再分布）+内皮损伤+血管阻塞+免疫激活

研究设计

开放标签，随机II临床试验，在MD安德森综合网络内的美国德克萨斯州的三家不同医院进行

主要入组标准：年龄≥ 18岁、ECOG评分0-2，不能或不愿接受手术的早期NSCLC患者[AJCC 8th，IA-IB期（≤4cm，N 0 M0）、IIA期（≤5cm，N 0 M0）或IIB期（>5cm且≤7cm，N 0 M0）]或孤立复发患者（≤7cm）

主要排除标准：肿瘤> 7cm、超中央型病灶（主支气管、食管、心脏、大血管和臂丛神经 0.5cm范围内）、既往接受过ICIs、存在淋巴结或远处转移、6个月内的全身治疗、不符合SABR剂量体积限制最低要求以及存在免疫治疗相关禁忌症

I-SABR组：Nivo首剂480mg与SABR同步或放疗后36h内，此后240mg q2w，7cycle

SABR处方剂量为50Gy-80Gy（满足剂量体积限制）

随访：前2年每3个月一次CT/PET-CT，3-5年每6个月一次CT/PET-CT，之后每年一次；

主要观察指标：4年EFS，EFS事件定义为：疾病复发、远处转移、第二原发性肺癌或死亡。

结果

结果——EFS

4year EFS：77%（I-SABR组）VS 53%（SABR组）

从I-SABR治疗中显著获益的，主要是原发肿瘤≤2cm及初治的患者，且I-SABR组15例PD-L1阳性患者中无一复发，但PD-L1阴性患者也有显著EFS获益（HR=0.27）。

结果——不良反应

I-SABR组有10例（15%）患者报告3级不良事件。

小结

1、相对于既往的Impower010、Keynote-091、CheckMate 816和PACIFIC 等临床试验，I-SABR方案取得优异的EFS结果的可能因素为：① 由SABR产生的强烈免疫刺激；② 相对于常规放疗，SABR可以最大限度地减少淋巴细胞减少；③ 照射较小的靶区范围，尤其是避免照射淋巴结，避免了淋巴细胞的损失；④ SABR与ICIs的同步给药；

2、样本量较小，因此在亚组分析肿瘤大小、既往治疗、多发性病变、组织病理和对EGFR突变或其他致癌驱动因素方面把握度不足；

3、对于初治的早期或孤立的实质复发性淋巴结阴性NSCLC患者，I-SABR显著改善了无事件生存期，可能是此类患者的治疗选择。