TST001是一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）活性，也是全球范围内开发的第二个最先进的Claudin18.2靶向抗体药物。

Claudin18.2作为消化道肿瘤研究的明星靶点，此番再添FDA孤儿药适应症，仅2023 ASCO GI研讨会上，就有5项研究均涉及CLDN18.2靶点，也让人们看到了它在消化道肿瘤中的无限可能。

Claudin 18.2(Claudin18亚型2)由CLDN18基因编码，属于Claudin蛋白家族，与occludin一起，是紧密连接的重要组分。Claudin家族共超过20个成员，其中最被人们熟知的为Claudin18.2，即Claudin18基因的第二外显子突变。

Claudin18.2在正常情况下仅低水平表达在胃粘膜分化上皮细胞上，其主要作用是完成细胞间的连接，充当通透性屏障。但是当Claudin18.2基因的异常激活和蛋白的异常表达时，会使细胞的屏障功能受损，组织通透性增加，也给肿瘤的转移打开了“方便之门”，通常预示着肿瘤的增殖分化和侵袭转移。

数据分析发现，在病理情况时，Claudin18.2可以表达在胃癌（70%），胰腺肿瘤（50%），食管癌（30%），乳腺癌，结肠癌，肝癌，卵巢癌和肺腺癌上，因此，作为一个泛癌种的靶点，Claudin18.2蛋白是潜在的理想靶向对象，鉴于其在胃癌及胰腺癌肿的高表达率，Claudin18.2也被给予厚望，被认为有可能成为胃癌领域继HER2之后的第二个重要靶点。

Zolbetuximab（IMAB362，佐妥昔单抗）是第一个针对Claudin18.2研发的IgG1单抗，Zolbetuximab是CLDN18.2赛道全球研发进度最快的药物。通过诱导ADCC和CDC介导肿瘤细胞的凋亡，目前III期临床试验数据SPOTLIGHT研究结果已经发布。

该项研究评估了zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶联合用药方案）一线治疗Claudin 18.2 (CLDN18.2)阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者对比安慰剂联合mFOLFOX6的临床试验结果。结果显示，zolbetuximab与mFOLFOX6的联合用药组，与安慰剂联合mFOLFOX6组相比，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都实现了统计学意义的显著提升。

在另外一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期GLOW临床试验中，共纳入了507例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-局部晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，按1:1随机分配至Zolbetuximab+CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂为主的双药联合方案）组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例），接受相应方案的一线治疗。

截至2022年10月7日，与安慰剂+CAPOX组相比，Zolbetuximab+CAPOX组的PFS显著延长[8.21个月vs 6.80个月，风险比=0.687，95%CI：0.544~0.866，P=0.0007]，疾病进展或死亡风险降低了31.3%，12个月和24个月PFS率均提升约1倍（35% vs 19%，14% vs 7%）；中位OS显著延长（14.39个月vs 12.16个月，HR=0.771，95%CI：0.615~0.965，P=0.0118），死亡风险降低了22.9%，12个月和24个月OS率显著提高（58% vs 51%，29% vs 17%）。

Osemitamab（TST001）是我国原研的高亲和力第二代Claudin18.2人源化单抗，FDA已授予用于治疗胃癌及胃食管连接部癌(GC/GEJ)和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。

2022 ESMO 年会上公布了其联合卡培他滨和奥沙利铂作为局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌一线治疗的I/Ⅱ期临床试验中剂量扩展队列研究的中期安全性和疗效数据。截至 2022 年8 月 4 日，在中位随访时间65天里，共有15名患者可评估，其中有11 例（73.3%）获得 PR（n=11），4 例（26.7%）SD，DCR 率为100%（n=15）。

作为Claudin18.2靶向ADC类药物，于2021年3月获批FDA胃癌和胃食管结合部腺癌的I期临床试验，2022年4月获批FDA孤儿药资格，2022年9月8日，CDE官网将其纳入突破性疗法，用于经一线及以上治疗失败或不能耐受的Claudin18.2阳性晚期胃癌。

2023年的ASCO GI上，公布了靶向Claudin18.2 ADC CMG901用于耐药/难治性实体瘤患者的IA期剂量递增、多中心试验的最新研究数据，在入组的27名患者中（14例胃癌/胃食管结合部腺癌，14例胰腺癌），3例（11.1%）发生药物3级相关不良事件，没有发生4级及以上药物相关不良事件，剂量递增成功至3.4 mg/kg，且尚未达到最大耐受剂量（MTD），仅2.2 mg/kg组1例患者发生剂量限制性毒性。

疗效方面，8例接受其治疗的Claudin 18.2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中，客观缓解率为75%，疾病控制率为100%。其中，2.6、3.0和3.4mg/kg队列患者的客观缓解率均为100%。中位无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS）均尚未达到。

由于Claudin18.2的高度特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此有了全球首款Claudin18.2靶向CAR-T细胞疗法，也是唯一一款在中国和美国同时获得IND的Claudin18.2CAR-T细胞治疗，其治疗消化道肿瘤的I期研究数据于2022年5月发表于Nature Medicine上。作为一项开放、多中心、剂量递增/递减和剂量扩展I期临床研究，针对CT-041的研究结果显示，截至2021年4月8日，37例患者（28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌、4例其他类型实体瘤）中，36例存在可测量靶病灶,其中31例（83.3%）患者出现了靶病灶不同程度的缩小。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.6%和73.0%，所有胃癌患者ORR为57.1%，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，6个月时的OS率为80.1%。

在既往接受 ≥2 线治疗失败、接受Ⅱ期推荐剂量(RP2D) CAR-T细胞治疗的 18 例胃癌/胃食管结合部癌患者中，8 例（44%）患者既往接受过抗 PD-(L)1 单抗治疗。通过中位 7.6 个月的随访，ORR 61.1%，DCR 为 83.3%，mPFS 和 mOS 为 5.6 个月和 9.5 个月。在 28 例胃癌/胃食管结合部癌患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往 PD-(L)1 抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR 均可维持在 50% 或以上。

在今年的CSCO指南会上，Claudin18.2作为新增靶点，被及时纳入了一线靶向治疗的更新，指南将Claudin18.2免疫组化检测列为转移性胃癌患者分子检测的III级推荐，证据级别为2B类。

注释中也新增强调了对于标准治疗失败的晚期胃癌患者建议寻找更多潜在的有效治疗靶点可以进行Claudin18.2、FGFR2、C-MET、NTRK基因等标记物检测。

目前，世界范围内针对Claudin18.2的研究在单抗、双抗、ADC、CAR-T等方面呈现出齐头并进的态势。虽然还没有针对这一靶点的药物获批上市，但随着更多III期临床数据的披露，可以预见的是，Claudin18.2将会填补胃癌领域靶向治疗的临床空白。相信在不久的将来，更多的晚期消化道肿瘤患者将会因此受益。

参考文献：

1.Chang song Qi, Jifang Gong, Jian Li, Dan Liu, Yanru Qin, Sai Ge, Miao Zhang, Zhi Peng, Jun Zhou, Yanshuo Cao, Xiaotian Zhang, Zhihao Lu, Ming Lu, Jiajia Yuan, Zhenghang Wang, Yakun Wang, Xiaohui Peng, Huiping Gao, Zhen Liu, Huamao Wang, Daijing Yuan, Jun Xiao, Hong Ma, Wei Wang, Zonghai Li and Lin Shen,Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results, Nature Medicine | VOL 28 | June 2022 | 1189–1198.

2.Kohei Shitara，et al. J Clin Oncol 41，2023 (suppl 4; abstr LBA292)

3.A Phase I Study of TST001, a Humanized Anti-CLDN18.2 Monoclonal Antibody, in Combination with Capecitabine and Oxaliplatin (CAPOX) as a First Line Treatment of Advanced G/GEJ Cancer.2022 ESMO Abstract#3520