同步放化疗加预防性颅脑照射(PCI)是局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)的标准治疗方法，但是5年总生存率(OS)仅为25% - 33%。因此，有研究者开展了II期研究ETOP/IFCT 4-12 STIMULI，评估局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)患者同步放化疗+PCI后使用nivolumab+ipilimumab治疗的疗效。相关结果发表在Annals of Oncology杂志上。

STIMULI研究是一项1:1随机II期试验，旨在证明局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)患者同步放化疗+PCI后强化联合免疫治疗相对于观察的优越性。免疫联合治疗包括4个周期的nivolumab [1 mg/kg, Q3W] + ipilimumab (3 mg/kg, Q3W)，随后是nivolumab单药治疗(240mg, Q2W)，为期12个月。由于累积缓慢，患者招募过早结束，并更新了统计分析计划，将无进展生存期(PFS)作为唯一的主要终点。

2015年12月-2019年4月，共纳入222例患者，153例患者随机分配治疗，其中78例联合免疫治疗，75例观察组。中位年龄为62岁，大多数为男性(60.1%)，EGOG PS=1(66.0%)，几乎所有患者既往吸烟(65.4%)或目前吸烟(34.0%)，大多为为IIIB期(IASLC TNM分级第7版)(49.7%)。在随机化患者中，放化疗后94.8%的患者实现客观缓解(完全缓解(CR): N=20,13.1%，部分缓解(PR): N=125,81.7%)，4.5%达到了疾病稳定(SD)。

在数据截止时，82例(53.6%)患者有PD或死亡，其中治疗组40例(51.3%)，观察组42例(56.0%)。治疗组中位无进展生存期(PFS)为10.7个月，观察组中位无进展生存期(PFS)为14.5个月，差异无统计学意义(HR 1.02; 95%CI:0.66-1.58; log-rank P=0.93)。在12个月的随访中，治疗组的PFS率为48.1% (95% CI: 36.1%=59.0%)，观察组的PFS率为52.8% (95% CI: 40.9%-63.5%)，而在24个月时，两组的PFS率分别为43.2%(30.9%-55.0%)和40.3%(28.3%-51.9%)。在亚组分析中，两组的PFS也没有统计学差异。

            两组PFS差异

                两组亚组PFS差异

OS在2021年6月3日更新，中位随访时间为35.0个月(IQR: 25.5-48.1)， 77名患者仍在接受随访。共观察到71例死亡(46.4%)(34例在治疗组，37例在观察组)。治疗组的中位OS未达到(NR) (95% CI: 24.1个月-NE)，而观察组的中位OS为32.1个月(95% CI: 26.1个月-NE)。治疗组的OS并没有显著延长(HR 0.95; 95%CI:0.59-1.52; log-rank P=0.82)。在治疗组和观察组，24个月的OS率分别为62.9% (95% CI: 50.9%-72.7%)和66.4% (95% CI: 54.4%-75.9%)。同样在亚组分析中，两组的OS也没有统计学差异。

                两组OS差异

                        两组亚组OS差异

治疗组的ORR为38% (95% CI: 26%-50%;26例患者)，观察组的ORR为7% (95% CI: 34% - 60%);而观察组和实验组的中位DoR均未达到。观察组和实验组12个月DoR分别为63.0% (95% CI: 40.5-79.0%)和73.2% (95% CI: 53.4% - 86.0%)。

两组分别有98.7%和86.7%患者至少经历1种AEs。治疗组有96.2%患者经历至少一种治疗相关AEs。两组分别有61.5%和25.3%患者出现≥3级AEs。

                 AEs

综上，研究表明，局限期小细胞肺癌(LD-SCLC)患者同步放化疗+PCI后使用nivolumab+ipilimumab免疫联合强化治疗并不能改善患者的预后。

原始出处：

Peters S, Pujol JL, Dafni U, Dómine M, Popat S, Reck M, Andrade J, Becker A, Moro-Sibilot D, Curioni-Fontecedro A, Molinier O, Nackaerts K, Insa Mollá A, Gervais R, López Vivanco G, Madelaine J, Mazieres J, Faehling M, Griesinger F, Majem M, González Larriba JL, Provencio Pulla M, Vervita K, Roschitzki-Voser H, Ruepp B, Mitchell P, Stahel RA, Le Pechoux C, De Ruysscher D; ETOP/IFCT 4-12 STIMULI Collaborators. Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial. Ann Oncol. 2022 Jan;33(1):67-79. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.011. Epub 2021 Sep 23. PMID: 34562610.