近日，百时美施贵宝（NYSE: BMY）与Acceleron制药（NASDAQ: XLRN）共同公布了II期临床研究BEYOND的首个数据。该研究旨在评估全球首个红细胞成熟剂罗特西普联合最佳支持治疗用于成人非输血依赖性（NTD）β-地中海贫血治疗的疗效与安全性。研究结果已在欧洲血液学协会（EHA）2021年网络年会的主席研讨会上进行发表（摘要#S101）。研究结果显示，77.1%接受罗特西普治疗的患者实现了血红蛋白升高（≥1.0 g/dl），而安慰剂组为0%。患者报告结局的变化也与血红蛋白升高相关。非输血依赖性β-地中海贫血是指无需终生定期输注红细胞的地中海贫血患者，这类患者通常只需在特定时间内偶尔或频繁输血。

pixabay   β-地中海贫血是一种由血红蛋白基因缺陷引起的遗传性血液疾病，是最常见的常染色体隐性遗传疾病之一。据统计，全球有症状个体的年总发病率为1/10万，欧盟为1/1万。这种疾病与无效红细胞生成有关，无效红细胞生成会造成不健康红细胞的产生及红细胞数目减少，从而常导致严重贫血。患者在这种情况下，通常较虚弱并可能导致其他并发症及其他严重健康问题。   目前，β-地贫相关的贫血治疗方式有限，主要治疗方式包括频繁输注红细胞，但可能会引发铁超载，从而导致器官损伤等严重并发症。非输血依赖性地中海贫血是指无需终生定期输注红细胞维生的地中海贫血，这类患者通常只需在特定时间内偶尔或频繁输血。罗特西普是一种全球首创的红细胞成熟剂，其在动物模型中被证实能够促进晚期红细胞成熟。截止到目前为止，罗特西普已在美国获批治疗需定期输注红细胞的成人β-地中海贫血患者，以及红细胞生成刺激剂治疗失败，并需要在8周内输注2个或更多单位红细胞的极低危至中危骨髓增生异常综合征伴环状铁粒幼红细胞（MDS-RS）或骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）成人患者的相关贫血。     BEYOND是一项II期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在探索罗特西普对比安慰剂用于成人非输血依赖性β-地中海贫血治疗的疗效和安全性。符合条件的患者为患有β-地中海贫血或患有血红蛋白（Hb）E复合β-地中海贫血，≥18岁，且在随机分组前的24周之内接受红细胞输注≤5个单位，平均基线Hb值≤10.0 g/dL的人群。 
在此项研究中，145例患者以2:1比例随机接受罗特西普1 mg/kg（可调至1.25 mg/kg）或安慰剂治疗，每3周皮下注射一次，治疗≥48周。两组患者继续接受最佳支持治疗，包括输注红细胞和祛铁治疗。主要终点为在未输注红细胞的情况下，从第13到24周连续12周的时间内，平均Hb较基线增加≥1.0 g/dL。次要终点包括在第1-24周内保持未输血且在第13-24周Hb较基线增加≥1.5 g/dL的患者比例，以及非输血依赖性β-地中海贫血患者报告结局中的疲劳和虚弱（NTDT-PRO T/W）评分的平均值变化（评分越高代表生活质量（QoL）越差）。

在未输注红细胞的情况下，从第13周到24周的连续12周的时间间隔内，96例接受罗特西普治疗的患者中有74例（77.1%）达到了研究主要终点，即平均Hb较基线增加≥1.0 g/dL，安慰剂组49例患者有0例（0%）（P<0.0001）。罗特西普组55例平均基线Hb<8.5 g/dL的患者中有40例（72.7%）达到主要终点，安慰剂组为0例（P<0.0001）。此外，罗特西普组41例平均基线Hb≥8.5 g/dL的患者中有34例（82.9%）达到主要终点，安慰剂组为0例（P<0.0001）。根据研究关键次要终点结果，在第13-24周内，罗特西普组的96例患者中有50例（52.1%）的平均Hb升高≥1.5 g/dL，安慰剂组中达到的患者为0例（0%）（P<0.0001）。罗特西普组有89.6%的患者在1-24周内保持无输血，而安慰剂组中为67.3%（P=0.0013）。患者报告的QoL结局（疲劳和虚弱）的改善与Hb的增加相关。

在≥5%的患者中任意级别治疗期间出现的不良事件，最常见的为骨痛（罗特西普组36.5% vs 安慰剂组6.1%）、头痛（30.2% vs 20.4%）和关节痛（29.2% vs 14.3%）。在接受罗特西普治疗的患者中，没有恶性肿瘤或血栓事件的报道。

罗特西普是全球首个且目前唯一用于治疗β-地中海贫血和低危骨髓增生异常综合征等相关贫血的红细胞成熟剂。据悉，目前已在欧盟、美国和加拿大获批。对于符合条件的患者而言，罗特西普已成为一个重要的治疗选择。罗特西普不可作为红细胞输注的替代品用于需要立即纠正贫血的患者。
“非输血依赖性β-地中海贫血患者所经历的慢性贫血和铁超载，可能会导致一系列的临床并发症。因此，他们迫切需求治疗选择。”美国贝鲁特大学医学博士、皇家内科医师学会会员兼BEYOND研究者Ali Taher博士表示，“根据BEYOND研究结果，无论患者的基线血红蛋白状况如何，罗特西普具备可持续提升大多数患者血红蛋白水平的临床潜力，同时还观察到罗特西普可改善成人非输血依赖性β-地中海贫血患者的生活质量。”

 “在BEYOND研究中，罗特西普显著改善患者病情，令我们备受鼓舞。”Acceleron总裁兼首席执行官Habib Dable先生表示，“这些数据进一步增强了我们的信心。我们坚信罗特西普有潜力成为一个意义深远的治疗选择，得以造福全世界这一类重要但缺乏更好治疗的患者群体。”

 “此次在EHA大会上展示的研究结果进一步强调了罗特西普在治疗贫血和实现脱离输血方面的多重获益。此外，罗特西普也显示了其治疗非输血依赖性疾病的潜在作用，这类患者面临一系列严重且往往影响终生健康的并发症。”百时美施贵宝血液学开发部高级副总裁Noah Berkowitz博士表示，“我们将与合作伙伴Acceleron携手致力于推进罗特西普治疗贫血相关的血液性疾病的临床研究。”

注：罗特西普目前尚未在中国大陆获批
参考文献：
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