PD-1/PD-L1阻断疗法在黑色素瘤、肾癌、膀胱癌和肺癌中显示出非凡的临床疗效；然而，只有少数结直肠癌（CRC）患者受益于这些治疗。PD-1/PD-L1阻断在结直肠癌中的疗效受到肿瘤微环境复杂性的限制。

2024 年 11 月 13 日，山东第一医科大学第一附属医院梁婧联合中山大学潘景轩共同通讯在 Molecular Cancer在线发表题为 “Cellular mechanisms of combining innate immunity activation with PD-1/PD-L1 blockade in treatment of colorectal cancer” 的研究综述。该研究概述了PD-1/PD-L1阻断与先天免疫激活的联合治疗，并探讨了潜在的细胞机制，旨在利用先天免疫应答诱导接受PD-1/PD-L1阻断治疗的结直肠癌患者的长期肿瘤控制。

PD-1/PD-L1阻断免疫治疗是基于以T细胞为中心的肿瘤免疫观点。然而，T细胞反应的发生和维持以及持久记忆T细胞的发育依赖于先天免疫反应。

结直肠癌（CRC）是第三大最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的第二大原因。近一半的结直肠癌患者有肝转移，因此失去了手术的机会。目前转移性结直肠癌的一线治疗是使用单靶向药物加化疗方案。最近发展的免疫疗法，特别是PD-1/PD-L1阻断疗法，已经改变了包括CRC在内的许多类型癌症的治疗模式。

PD-1（程序性细胞死亡-1，又称CD279）是免疫检查点蛋白家族的一种受体，在活化的T细胞和前b细胞的细胞表面表达。其配体程序性死亡配体1 （PD-L1）和程序性死亡配体2 （PD-L2）在巨噬细胞或树突状细胞（DCs）上表达。正常情况下，PD-1和PD-L1结合可诱导保护性信号抑制免疫系统的过度激活，保护宿主免受免疫攻击。然而，进化的肿瘤细胞过度表达PD-L1，并以PD-1/PD-L1相互作用依赖的方式逃避免疫监测。PD-1/PD-L1相互作用阻碍细胞毒性T淋巴细胞对癌症的反应并诱导T细胞衰竭，因此PD-1/PD-L1抑制剂被设计用于阻断这种抑制性免疫检查点。

尽管PD-1/PD-L1阻断疗法对黑色素瘤、肾癌、膀胱癌和肺癌显示出非凡的临床疗效，但只有15%的CRC患者（错配修复缺陷和微卫星不稳定性高）从这些治疗中受益，这表明需要提高PD-1阻断对大多数CRC患者的疗效。此外，PD-1/PD-L1阻断免疫治疗是基于以T细胞为中心的肿瘤免疫视角。然而，T细胞并不与整个抗肿瘤免疫系统分离，特别是T细胞应答的启动和维持以及持久适应性免疫记忆的建立依赖于先天免疫应答。

先天免疫激活联合PD-1/PD-L1阻断治疗结直肠癌的细胞机制（图源自Molecular Cancer）

先天免疫由髓系细胞和淋巴样细胞组成。前者包括单核细胞、巨噬细胞、DCs、粒细胞和肥大细胞，后者主要是自然杀伤细胞（NK）。先天免疫系统是防御病毒、细菌、寄生虫或检测伤口的第一道防线。当感染或伤口发生时，先天免疫系统迅速激活免疫细胞消灭入侵者，或启动修复。先天免疫系统激活后，专业吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞和dc）的吞噬和NK细胞的自然细胞毒性是主要的过程，主要通过抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）进行。

鉴于先天免疫应答在抗肿瘤免疫中的关键作用，利用先天免疫应答很可能增强PD-1/PD-L1阻断对MSS型结直肠癌患者的疗效（MSS，微卫星稳定性）。该研究综述了结直肠癌的肿瘤免疫环境、PD-1/PD-L1免疫治疗的耐药机制以及联合治疗结直肠癌抗肿瘤疗效的临床前和临床研究，指出了提高PD-1/PD-L1阻断对结直肠癌患者疗效的新策略。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02166-w