在过去十年中，随着基因组测序技术发展，参与主动脉瓣发育和BAV形成的基因被越来越多的科学家所发现。同时，具有血栓反应蛋白基序的解离素和金属蛋白酶(ADAMTS)基因家族成员已被报道能够调节心血管发育和疾病。因此，更好地了解主动脉瓣发育和BAV的分子机制将大大改善和优化BAV 的治疗策略。

近期，浙江大学王建安团队在Circulation杂志发表了一项新研究，旨在进一步探讨 ADAMTS 家族成员在主动脉瓣发育和 BAV 形成中的作用。

该研究在斑马鱼中进行ADAMTS基因靶向和表型筛选，对BAV患者进行靶向DNA测序，发现ADAMTS16是BAV致病基因，并在一个遗传性BAV家族中发现ADAMTS16 p. H357Q变体。

研究人员再次使用了系谱追踪技术来评估特定祖细胞的细胞活性是如何受 ADAMTS 基因调控的。大量 RNA 测序被用来研究相关的信号通路。从BAV患者和遗传小鼠组织中提取的诱导多能干细胞被用来研究ADAMTS的分子机制。免疫组化检查了心脏瓣膜异常的表型，尤其是 ECM 成分。

原位杂交和遗传追踪研究都描述了主动脉瓣发育过程中ADAMTS16表达的独特时空模式。Adamts16^+/-和Adamts16^+/H355Q小鼠模型均表现为右冠状动脉尖-非冠状动脉尖融合型BAV表型，进行性主动脉瓣增厚与中缝形成相关。Tie2谱系细胞中ADAMTS16的缺失重现了BAV表型。这在谱系追踪小鼠模型中得到证实，其中Adamts16缺乏影响内皮细胞和第二心场细胞，而不是神经嵴细胞。因此，这种变化主要发生在非冠状动脉和右冠状动脉小叶。

另外，利用诱导多能干细胞衍生的内皮细胞和遗传性小鼠胚胎心脏组织进行大量RNA测序，揭示了FAK(局灶黏附激酶)信号的增强，并伴有纤维连接蛋白水平的升高。体外诱导多能干细胞衍生的内皮细胞培养和离体胚胎流出道外植体研究都证实了FAK信号的改变。

综上，该研究发现了一种新的引起BAV的ADAMTS16 p. H357Q变体。ADAMTS16缺乏导致BAV的形成。

原始出处

Lin Y, Yang Q, Lin X, Liu X, Qian Y, Xu D, Cao N, Han X, Zhu Y, Hu W, He X, Yu Z, Kong X, Zhu L, Zhong Z, Liu K, Zhou B, Wang Y, Peng J, Zhu W, Wang J. Extracellular Matrix Disorganization Caused by ADAMTS16 Deficiency Leads to Bicuspid Aortic Valve With Raphe Formation. Circulation. 2023 Nov 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065458. Epub ahead of print. PMID: 38018454.