2023年美国肾脏病学会肾脏周（ASN kidney week）在费城隆重如火如荼的举行中，作为全球首屈一指的肾脏病学会，本次会议将继续聚焦肾脏病领域的最新研究进展与前沿热点，为全球学者贡献一场丰富多彩的学术盛宴。

大会期间，公布了IgA肾病创新药物Nefecon的完整III期临床试验（NefIgArd研究）结果。耐赋康（Nefecon）作为靶向肠道黏膜免疫调节剂，是全球首个IgA肾病的对因治疗药物。先前有研究显示，与安慰剂相比，为期9个月的Nefecon治疗，IgAN 患者的尿蛋白-肌酐比值（UPCR）显著降低，估算肾小球滤过率（eGFR）也有明显改善。

IgAN“四重打击学说”

目前关于IgA肾病发病机制在国际较为公认的是“四重打击学说”，即至少有4种不同的病理机制参与其发病，导致肾损伤，具体如下：

第一重“打击”：是指遗传或环境等因素导致循环IgA1糖基化不足，形成有缺陷的O-聚糖，因而半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）增多，其具有易于自聚集并与其它血清蛋白形成循环IgA免疫复合物的特点；

第二重“打击”：Gd-IgA1的存在引发自身免疫反应，产生特异性抗Gd-IgA1的抗体（大多数是IgG，少数为IgA）；

第三重“打击”：Gd-IgA1与抗体结合形成放大的含IgA的致病性免疫复合物；

第四重“打击”：致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积在肾小球系膜区，激活补体途径和炎症反应，启动肾小球损伤。

肠道粘膜源性IgA是IgA肾病致病性IgA的主要来源。已证实IgA肾病患者血清样本中粘膜源性分泌型IgA水平升高，在粘膜免疫后水平亦升高，且在系膜IgA沉积物中已发现分泌型IgA。此外，IgA肾病患者血清中针对食物抗原、粘膜疫苗及肠道相关细菌的IgA抗体水平升高，提示GALT可能免疫失调。有研究表明，IgA肾病患者肠道粘膜源性IgA的理化性质与Gd-IgA1相同，即粘膜IgA具有聚合性、亲和力低、O-聚糖缺陷的特点。总之，大量证据强烈提示肠道粘膜免疫失调在IgA肾病发病机制中发挥重要作用。

NefIgArd是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估为期 2 年的完整试验（9 个月的治疗和 15 个月的随访）的全部研究人群的数据，比较了接受16 毫克/天Nefecon治疗与安慰剂治疗的患者的 eGFR 下降情况（以 eGFR 从基线下降 30% 为衡量标准）。

研究人员共纳入364例有进展至终末期肾病风险的原发性IgA肾病患者，在目前标准的支持治疗（最大耐受剂量RAS抑制剂）基础上联合口服Nefecon（16 mg/d，n=182）或安慰剂（n=182）治疗9个月，之后停药监测15个月。

结果显示，与安慰剂相比，Nefecon组持续降低蛋白尿，且延缓eGFR从基线下降到30%。在整个研究人群中，无论基线尿蛋白（UPCR）水平如何（≥1.5 g/g或<1.5 g/g），Nefecon延缓肾功能衰退的获益保持一致。

另外，Nefecon总体耐受性良好，无严重不良反应。最常见的不良反应为外周水肿、高血压、肌肉痉挛和痤疮。

总之，这项2年完整结果证实，在目前标准支持治疗基础上联合Nefecon治疗可为IgA肾病患者带来保护肾功能、延缓eGFR下降，降低蛋白尿。此次发布的数据，进一步夯实其在IgA肾病治疗中的领先地位。

关于Nefecon (耐赋康)