自靶向治疗面世，非小细胞肺癌患者的治疗方案日新月异地发展着，患者获益也在不断更新。近年来，少见靶点受到了更多的关注，BRAF突变NSCLC就是其中之一。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案治疗BRAF V600突变晚期NSCLC疗效显著，给患者带来获益的同时也安全可控。为了使临床医生更好地管理患者，了解达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，北京大学肿瘤医院赵军教授为我们剖析双靶治疗的疗效和安全性，并分享常见不良反应的管理原则。

专家介绍

双靶点更全面抑制MAPK上下游通路

在课程的开始，首先向大家介绍达拉非尼联合曲美替尼的作用机制和用法用量。BRAF是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的一部分，对调节细胞的生长，增殖和存活至关重要。BRAF突变能持续激活MAPK信号通路从而促进肿瘤细胞的生长、生存和增殖。研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置，它会导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活。根据文献报道，BRAF突变在不同肿瘤中的发生概率不同，黑色素瘤中大概有50%的患者会发生BRAF突变，间变性甲状腺癌（ATC）中的突变率约为25%，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约为2–8％。

达拉非尼联合曲美替尼可以说是一个双靶点方案，达拉非尼是BRAF抑制剂，而曲美替尼是MEK1/2抑制剂，通过双重阻断，更全面抑制MAPK上下游通路，从而达到抑制肿瘤的作用。在最佳剂量和服用方式方面，达拉非尼最佳剂量是150mg每日2次，而曲美替尼最佳剂量是2mg每日1次。因为和饮食共同服用会降低生物利用度，所以达拉非尼和曲美替尼均建议空腹口服。全剂量给药可以达到最高的血药浓度，从而获得最显著的疗效获益。

双靶治疗疗效显著，AE谱与单靶基本相似

在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册研究BRF113928中可以看到，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的ORR达到64%，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月。该研究也更新了随访至少5年以后的疗效数据，可以看到一线使用双靶治疗的5年生存率达22%。双靶在中国的注册临床研究一共入组了20例初治或经治的BRAF V600突变晚期NSCLC患者，全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据，提示双靶方案在中国人群中可能具有更优的临床获益。

在安全性方面，双靶治疗与单靶的整体不良反应谱是相似的，发生率超过20%以上的AE主要包括发热、恶心呕吐、腹泻等胃肠道不良反应以及皮疹等。双靶对比单靶治疗，大部分的任何级别或者3-4级的AE发生率基本相当，发热和胃肠道不良反应的发生率有所增加，但3-4级AE发生率和单靶相似，而皮肤相关的不良反应（如角化过度、皮肤乳头状瘤）是明显减少的。双靶治疗AE通常发生在治疗的前3个月，随着治疗时间延长，所有的AE发生率都会显著下降。

双靶治疗的安全性管理整体原则和剂量调整方法

首先，在开始治疗前要进行充分的患者教育。患者应理解双靶治疗的意图、治疗剂量和时间、药物和饮食之间的关系等等。另外要告诉患者常见的不良反应和潜在的严重不良反应，以及相应的处理方式。在治疗过程中，应该定期监测药物的疗效和毒性。建议每8-12周进行1次影像学检查，每4-6周进行血常规和肝肾功能检查，每12周可以通过PET/CT或者CT监测治疗后的反应。如果患者能够很好地耐受持续治疗，监测间隔可以慢慢延长。对于有基础心脏病的患者，还应注意患者的心肌损伤标志物和超声心动图的检查。对于有视网膜静脉阻塞或显著视网膜病变的患者，我们推荐每个月要进行眼底检查。绝大部分AE依据双药同调的原则，极少有AE仅调两药其一。只需调整达拉非尼剂量的相关AE包括葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤。只需调整曲美替尼剂量的相关AE包括视网膜静脉闭塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、间质性肺疾病/肺部炎症和单纯性静脉血栓栓塞。

根据AE的严重程度，相应的调整也有所不同。当发生了1级或者可耐受的2级AE时，可以继续治疗，进行临床监测。当发生了不可耐受的2级AE或3级AE时，应中断治疗，直到毒性降低为1级或以下。重启治疗时，应考虑将药物剂量降低一个等级。而发生4级AE时，则应永久性停用药物，或中断治疗直到毒性降低至1级或以下，重启治疗时应考虑将药物剂量降低一个等级。

达拉非尼的起始剂量是150mg每日2次，需要降低剂量时可先降低为100mg每日2次，仍需减少时以25mg为单位递减，最低减少到50mg每日2次。对于曲美替尼，应该以0.5mg为单位递减，最低可以减少到1mg每日1次。不建议低于最低剂量使用达拉非尼或曲美替尼。

发热的管理

另外，双靶治疗最常见的AE就是发热，2021年ASCO COMBI-APlus研究更新了发热管理流程。当出现体温≥ 38°C、畏寒/寒颤/盗汗、流感样症状中任一症状的时候，均提示发热综合征。目前发热的机制尚不明确，可能和促炎细胞因子（包括IL-1β和IL-6）表达上调有关。

双靶治疗发热的特点为：（1）首次发热出现的中位时间约为治疗开始后的第27天，90%以上患者为1-2级发热；（2）多数患者发热次数为1-2次，约有47.1%患者发热次数大于等于3次；（3）发热可管可控，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。

当患者体温≥38℃或出现发热综合征时，应马上停止双靶治疗并建议口服退热药物，可以选择的方案包括非甾体抗炎药物、对乙酰氨基酚等等，在患者退热后仍建议继续用药3天后再停止退热治疗。一旦患者体温降到38℃以下而且持续时间超过24小时，我们可以恢复起始的双靶服药剂量。如果患者体温没有恢复，则应进行进一步实验室检查，评估是否其他原因引起发热。如果患者再次出现发热并考虑与双靶治疗有关，口服退热药干预无效时，医生可根据患者情况选择启动激素治疗或降低双靶剂量。具体方案应根据患者情况进行评估，可以选择的激素治疗方案包括泼尼松10mg每天，至少用药5天。如果患者4周后发热症状仍未改善至1级或者以下，则应考虑停药。

皮疹和疲劳的处理原则

在BRF113928研究中，1-2级皮疹的发生率为19%，3-4级皮疹的发生率为2%到3%，临床的表现主要是斑丘疹和痤疮样皮疹，还有可能表现为脂膜炎和手足综合征。对于斑丘疹可以给予对症处理，包括每日2次保湿或者是外用激素或抗组胺类药物。对于痤疮样皮疹，可以采用外用或者口服抗生素治疗。对于脂膜炎可以启动激素或者非甾体抗炎药物维持治疗。出现手足综合征则应首先提醒患者避免刺激和压迫皮肤，可以考虑含有尿素或者水杨酸类的外用药物，有炎症表现的时候可以考虑使用含激素的外用药物。对于皮肤相关AE，日常生活显著受限时应中断治疗3周，直到毒性降低为1级或以下。重启治疗时，应考虑将药物剂量降低一个等级。如毒性未下降，则应该永久停药。

双靶治疗的患者也有可能出现疲劳的不良反应。出现大于等于3级的严重疲劳患者可以采取间断药物治疗，一周内用药5天停药2天，或者减少药物剂量，干预措施无效时可以给予小剂量的激素治疗。

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