论坛导读：烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种原因不明的、慢性进行性脑血管闭塞性疾病，其特点是双侧颈内动脉末端、大脑中动脉和大脑前动脉近端狭窄或闭塞，闭塞动脉病变附近小血管代偿性增生形成异常血管网。该病由日本学者于1957年首次发现并描述为“双侧颈内动脉发育不全”，因在血管造影中异常侧支血管网形似“一团烟雾”，在日语中描述为Moyamoya，故而国际上以此命名。

但若上述特征性血管病变是单侧的或与以下易感因素相关，如脑外伤或放射治疗病史、镰状细胞病、唐氏综合征、纤维肌发育不良、自身免疫性疾病（甲亢除外）、干燥综合征和1型神经纤维瘤病，通常被归类为烟雾综合征（moyamoya syndrome，MMS）。大多数情况下烟雾病发病是由环境因素和遗传因素相互作用的。

图源：Neurol India. 2020 May-Jun;68(3):660-664.  

MMD发病有明显的区域差异，韩国和日本等亚洲国家的发病率明显高于欧洲、美洲、非洲。其中，日本是全球发病率最高的国家，一项流行病学调查表明，其MMD年发病率和患病率分别为1.13/10万、5.22/10万。而中国的一项基于国内22个省份的流行病学调查显示，2016年MMD全国发病率和患病率分别为0.59/10万、1.01/10万，发病年龄高峰为5～9岁和40多岁。

MMD的发病机制暂不明确，目前认为由遗传因素（单基因突变、RNF213易感基因）和环境因素（感染、炎症和自身免疫）起主导作用。MMD的病理特点有动脉内膜纤维增生，内弹力层不规则增厚，血管壁中层变薄和血管外径缩小，导致以前循环动脉为主的血管进行性狭窄。脑实质长期的低灌注引起侧支循环代偿性发展，包括原有穿支血管扩张及新生成的侧支血管；由于侧支循环的血管壁相对薄弱，微小动脉瘤、动脉瘤夹层的形成风险也增加。

MMD 常见的临床表现有：缺血性和出血性卒中、短暂性脑缺血发作、头痛、癫痫、认知障碍及运动障碍等。头痛的发生率为20%～76.4%，部分MMD患者以头痛为首发症状。目前烟雾病相关的头痛（headache associated with moyamoya disease，HAMD）仍然是一个未被充分认识的领域，有研究表明，从头痛起病到被确诊为MMD的中位数时间为9.5个月，正确识别两者的相关性有助于早期诊断HAMD。

1. HAMD的诊断

根据国际头痛疾病分类第3 版（international classification of headache disorders-3，ICHD-3），当反复发作头痛与MMD存在时间相关性，或者头痛随着MMD症状或影像学的加重而加重，或者经血管重建手术治疗后头痛改善的这一类患者，可考虑诊断为HAMD，诊断标准：

• 复发性头痛符合诊断标准；

• 有烟雾样血管病（moyamoya angiopathy，MMA）的神经影像证据；

• 有以下两种情况的因果关系证据：①头痛与MMA的其他症状和/或临床体征和/或影像学证据有密切的时间关系，或导致其被发现；②以下任何一项或两项：a.头痛与MMA恶化的其他症状和/或临床和/或放射学体征同时恶化，b.头痛在血管重建术后显著改善；

• 不能用ICHD-3中其他诊断更好地解释。

但是在临床工作中，许多MMD患者可能还患有原发头痛如偏头痛、紧张性头痛，因此需要排除其他病因。

此外，有研究表明MMD患者每年颅内出血风险为2%，伴有脉络膜侧支循环的患者出血率更高，因此，当MMD患者出现新的或恶化的头痛时，临床上应该首先排除出血。

2. HAMD的临床特点

根据目前的一系列病例报道，HAMD的头痛强度为轻度至中度（视觉模拟量表评分中位数4.5分），每月头痛时间中位数是10 d；头痛的部位不固定，大部分在MMD 血管病变同侧，少数也可在双侧。HAMD 主要的表现为伴或不伴先兆的复发性偏头痛，常见的先兆症状是视觉或感觉发作，其次是语言或运动症状；另外也可表现为紧张型头痛或紧张型头痛和偏头痛的组合；此外，还有少部分患者表现为偏瘫型偏头痛、丛集性头痛。值得注意的是，在所有的病例中，除了头痛外，还有其他神经症状，如瘫痪、癫痫、视力障碍、构音障碍和单侧不宁腿综合征等。

3. HAMD发病机制

HAMD的发病机制尚未明确，目前认为是多方面因素相互作用所致。随着相关影像学技术的发展及对偏头痛更深一步研究，现存在以下几种假说。

3.1 血管结构异常

颅内痛敏结构包括血管、脑膜及神经，在疼痛的产生和传递中发挥了重要的作用；其中三叉神经已经被广泛证实参与偏头痛的发生过程，而其传入神经支配的主要是颅内的动脉、脑膜血管及脑膜本身。先前的临床研究表明，动脉扩张或其他刺激作用于颅内外动脉均可产生疼痛，可能是通过激活硬脑膜血管周围伤害性感受器引起的。

随着MMD疾病的进展，颈内动脉末端逐渐狭窄，脑实质的低灌注导致侧支循环的代偿性发展，颈外动脉系统通过硬脑膜逐渐代偿性向颈内动脉系统供血，导致软脑膜侧支血管的扩张；此外，由于穿支血管进行性的扩张，容易形成微小动脉瘤和动脉瘤夹层。动脉的闭塞、软脑膜侧支的扩张、微小动脉瘤的形成均可刺激硬脑膜、颅内动脉周围的伤害性感受器，导致三叉神经血管系统的激活引起神经源性炎症，从而引起头痛。所以，血管结构异常可能是HAMD的机制之一。

3.2 脑灌注不足

既往研究提示，大脑的低灌注可能降低偏头痛发生的阈值，增加了偏头痛发作的风险；而颅脑低灌注导致的缺氧也可能是偏头痛的诱发因素之一。研究发现与正常儿童相比，儿童MMD的脑血流灌注率偏低；并且随着MMD的进展，颞叶、顶叶部位的脑灌注可出现明显减低。

在MMD的患者中，过度换气（发热、哭闹）与头痛的发作有关，分析原因可能是过度换气导致相对正常血管的舒张，以补偿慢性脑缺血，然后通过窃取机制加重了其余部分脑功能区域的低灌注，引起头痛的发生。脑组织灌注降低是MMD患者头痛的重要预测因素。临床上大部分HAMD患者经过手术治疗改善脑的低灌注后，头痛症状较前有所改善，所以脑灌注不足可能是HAMD的机制之一。

3.3 皮层扩散性抑制（cortical spreading depression，CSD）

CSD是区域性神经元或胶质细胞去极化，并在大脑皮质向邻近区域传播，导致神经活动抑制的电生理学现象，通常伴随着脑血流改变、离子失衡、神经递质水平变化和大脑能量代谢改变，多种情况均可引起CSD的产生，如脑缺血、缺氧和低血糖等。CSD与偏头痛样先兆症状密切相关，可激活三叉神经血管系统，诱发与头痛相关的神经炎性级联反应，导致头痛的发生。

随着MMD进展，颈内动脉及其分支慢性闭塞，微血管缺血、缺氧的存在均可引起CSD的产生。这也从临床上的一些案例得到证实，MMD患者中很大一部分头痛表现为伴有先兆的偏头痛，而脑缺血引起的CSD可解释这种先兆症状的产生，进而出现偏头痛。当经过直接或间接手术治疗改善局部脑血管缺血后，头痛及先兆症状均较前有明显好转。所以，CSD可能是HAMD的机制之一。

3.4 血管内皮的损伤

MMD是一种血管内膜增生性疾病，其狭窄远端的病理表现为平滑肌细胞或内皮细胞的增殖，动脉的狭窄或闭塞与内膜纤维细胞增厚相关。血管内皮纤维细胞的过度增殖，使得血管内皮损伤、内皮下胶原暴露，其中儿童MMD患者的血小板聚集对胶原显示出更高的反应性，暴露的胶原可能增加血小板聚集的趋势。

在HAMD的患者中，血小板聚集和头痛发生率呈正相关，且在经过阿司匹林药物治疗后，85%的患者头痛症状均较前好转。提示血管内皮损伤、胶原的暴露可能是HAMD的机制之一，原因可能是内皮胶原蛋白的暴露引起血小板聚集，5-羟色胺等血管活性物质从聚集的血小板中释放出来，引起血管的收缩，最终通过影响血管周围的伤害性感受器引起头痛，而阿司匹林作为抗血小板聚集药物能阻止这一反应的过程，缓解头痛的发生。所以，血管内皮损伤可能是HAMD的机制之一。

4.治疗

4.1 非药物治疗

MMD患者的头痛的发生有一定的诱发因素，情绪激动、疲劳、哭闹、运动、天气变化、进食辛辣、过热或过冷的食物等均可引起头痛的产生，临床上的非药物治疗主要是加强宣教，去寻找和尽可能的避免HAMD的诱因。

4.2 药物治疗

由于HAMD发病机制尚未完全明确，目前针对HAMD的药物治疗研究尚缺乏，现目前HAMD药物治疗的目标是减轻头痛的发作、改善患者生活质量。目前常用的治疗药物有以下几类。

4.2.1 急性期治疗：非甾体抗炎药和乙酰氨基酚作为临床上常用的解热、镇痛、抗炎药物，是目前偏头痛急性期常用的治疗药物。而对于终止MMD患者头痛的急性发作，部分患者治疗有一定的效果。但是仍有部分患者急性期治疗效果欠佳，并且有学者将提出，当有反复头痛发作的患者，经过常规止痛药物治疗效果不佳时，需重点排除MMD可能。此外，当使用非甾体类抗炎药或乙酰氨基酚治疗时，需注意其与其他药物相互作用及相关的不良反应。

4.2.2 预防治疗：阿司匹林作为抗血小板治疗的药物，常用于预防MMD患者的中风和短暂性脑缺血发作。MMD常伴有血管内皮损伤，损伤后内皮下胶原蛋白的暴露引起血小板聚集，从而引起一系列的反应导致血管收缩，进而刺激血管周围的伤害性感受器引起头痛，而阿司匹林可以阻碍这一过程的进展，目前已经明确了在HAMD治疗上有一定的效果；此外，一些经过血运重建治疗的患者术后长期口服阿司匹林治疗，头痛症状也有所好转。但其他抗血小板药物在HAMD上的效果暂无证据，如氯吡格雷、替格瑞洛等。

此外，目前常用的偏头痛预防性药物有很多，如托吡酯、丙戊酸钠、β-受体阻滞剂、抗抑郁药以及CGRP受体拮抗剂等，对于HAMD中偏头痛样发作的患者，可以采用上述药物行预防性治疗，但目前的临床治疗效果不明确；此外，需要注意的是尽量避免使用引起血压波动和血管收缩的药物，以免诱发头痛的产生。目前对于HAMD暂没有明确的针对性药物，期待以后有更多的研究来填补这一空缺。

4.3 手术治疗

外科手术治疗是恢复血液供应和增加脑血流灌注的最有效方法，不仅可以稳定脑血管血流动力学，消退脆弱的烟雾血管，还可以减少头痛的频率和强度，是降低卒中发生率和改善预后的重要手段。手术可大致分为三种类型：直接血运重建、间接血运重建及联合血运重建。

直接血运重建是使用微血管技术直接构建从颅外动脉到颅内皮质血管的侧支血流，主要是颞浅动脉和大脑中动脉之间建立旁路，能够直接改善病变侧的血供；目前多份报告证实了直接血运重建技术能够更有效的改善成人缺血性MMD患者预后；但是在儿童MMD患者中，由于脑血管偏细，手术技术上有很大的挑战性，可能导致搭桥术后血管通畅率较低。

间接血运重建是通过在软脑膜表面放置丰富的血管组织，从颅外动脉到皮质动脉诱导新生血管，然而，该手术的血运重建可能需要几个月的时间才能形成；间接血运重建在改善患者预后及预防儿童MMD患者卒中复发总体有效。联合血运重建指的是将直接和间接血运重建相结合，该手术能够实现即刻和后期的血流动力学改善，后者也可作为直接血运重建技术失败情况下的补救方法。

联合血运重建术在预防成人和儿童缺血事件和出血卒中的效果更好。但部分MMD患者术后急性期出现高灌注综合征，甚至出现新发的脑出血及脑卒中。所以对于手术方式的选择，需结合MMD患者的情况及手术的利弊来做出最后的决定。目前已有大量的文献报道了外科手术治疗在儿童和成人HAMD人群的效果疗效。

其中，在两项人群较大的儿童MMD患者回顾性研究中，分别有44例和134例患儿伴有头痛，经过间接血运重建治疗后，26例（42.6%）和97例（72%）患儿头痛症状明显好转甚至痊愈。另外一项有8例儿童HAMD的病例分析中，通过采用间接血运重建和联合血运重建治疗后，7例（87.5%）患儿头痛症状明显改善。

在两项成人MMD的回顾性研究中，分别有25例和37例患者伴有头痛，经过直接血运重建治疗后，25例（100%）和19例（51%）患者的头痛均较前明显改善。近期西方国家一项有关儿童和成人MMD的大样本研究显示，354例（48%）患者伴有头痛，经过有效的血运重建治疗后，297例（84%）患者头痛都有明显好转。

但仍有部分患者无明显好转，且部分术前无头痛患者术后出现新发头痛，可能原因：（1）即使在血运重建手术后，某些侧支血管的扩张也可能进展，进而刺激三叉神经硬脑膜伤害性感受器引起头痛；（2）血管结构变化可刺激血管周围的伤害性感受器，引起相关的神经源性炎症导致头痛；（3）开颅手术中会造成头皮、头骨、脑膜、血管等组织的损伤，也会导致头痛。

此外，另外一项病例对照研究表明，血运重建手术能在较短的时间内改善患者头痛症状，但是在长期的随访中，保守治疗组和手术治疗组相比，头痛的频率变化或强度没有明显差异。外科血运重建是HAMD是一个是可行的治疗方案。但是对于仅以头痛为临床表现，而无缺血或出血等严重神经功能缺损症状的MMD患者，是否需要积极行外科血运重建治疗仍存在一定争议。

5.总结与展望

HAMD临床上很常见但目前研究较少，为了进一步加深对HAMD的认识，本文结合目前相关案例报道及最新的一些研究，描述了HAMD中常见临床表型，其中大部分表现为伴或不伴先兆的偏头痛样头痛发作，分析其可能的发病机制，包括血管结构的异常、脑灌注不足、CSD及血管内皮的损伤，但是患者头痛特征不具备诊断性，临床上很可能漏诊及误诊。

所以，为了更好的描述患者头痛的一些典型特征，需要进行进一步前瞻性研究，特别强调的是记录MMD患者头痛的部位、持续时间及临床表型，分析其中可能的一些危险因素。此外，不同头痛亚型之间的病理生理学仍不明确，HAMD药物治疗相关研究较少，未来需要进一步深入探索头痛和MMD的临床和基础的研究，以期能够明确其病理生理学机制，为HAMD靶向诊治提供依据。

来源：王浩宇,荣清青,赵春霞,李若林,徐鹏.烟雾病相关头痛的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2023, 26(05): 656-660.